ТЕМОДАЛ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Оріон Фарма/Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія, власна філія Шерінг-Плау Корпорейшн, США, Фінляндія/Бельгія/США

Міжнародна непатентована назва: Temozolomide

АТ код: L01AX03

Форма випуску: Капсули по 180 мг № 5 у флаконах № 1, № 5 (1х5), № 20 (1х20) у саше

Діючі речовини: 1 капсула містить 180 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;
склад капсули для 180 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий(E 172), заліза оксид червоний (E 172)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування:
– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;
– дітей старше 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4893/01/06



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТЕМОДАЛâ

(TEMODALâ)

 

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

склад капсули для 5 мг: желатин, титану діоксид (E 171), індигокармін (Е 132), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172);

склад капсули для 20 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172);

склад капсули для 100 мг: желатин, титану діоксид (E 171),  натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (E 172);

склад капсули для 140 мг:  желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, індигокармін (E 132);

склад капсули для 180 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий(E 172), заліза оксид червоний (E 172);

склад капсули для 250 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATC L01A X03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;

– дітей старше 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

 

Протипоказання.

Темодал® протипоказанний особам, які мають підвищену чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); пацієнтам, які мають ознаки вираженої мієлосупресії.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію має проводити лікар, який має досвід лікування таких злоякісних захворювань.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

 

 

Фаза лікування Темодалом® у супроводі радіотерапії.

Темодал® застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з наступним курсом ад’ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; рішення  про перерив або припинення застосування Темодалу® слід приймати щотижня залежно від гематологічних та не гематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування Темодалу® можна  продовжити з 42 днів супровідної терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазначених умов:

–        абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л;

–        кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л;

–        критерії загальної токсичності (КЗТ) негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Модифікація дози.

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Темодалу® слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

 

Переривання або припинення застосування Темодалу® під час супровідної терапії

(Темодал® + радіотерапія)

Таблиця 1.

а – застосування Темодалу® поновлюється при наявності всіх нижчезазначених станів: абсолютної кількості нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л; кількості тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л; КЗТ негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування Темодал® + радіотерапія, Темодал® призначають для 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом Темодалу®, 23 дні – без прийому Темодалу®). Доза Темодалу® для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м2 на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м2 на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом Темодалу® здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування Темодалу® під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).

 

Рівні доз Темодалу® для монотерапії

Таблиця 2.

 

Зниження дози або припинення застосування Темодалу® під час монотерапії

Таблиця 3.

а – рівні дози Темодалу® зазначені в таблиці 2;

b – Темодал® припиняють застосовувати, якщо потребується зниження дози до < 100 мг/м2 на добу або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) залишається після зниження дози.

Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Хворим,  яким  раніше  не  проводилася хіміотерапія, Темодал®  призначають перорально в дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´109/л, а кількість тромбоцитів ³ 100 ´109/л.

Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Дітям віком від 3 років Темодал® призначають перорально у дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м2 на добу протягом наступного циклу, якщо не відзначається ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми. Перед початком застосування препарату мають бути такі значення лабораторних  показників:  абсолютна  кількість  нейтрофілів  ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід провести на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 109/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 109/л або якщо кількість тромбоцитів < 50 ´ 109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижчою на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування Темодалом®слід припинити.

Темодал® слід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до їді. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули Темодалу® ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не можна розкривати і не можна розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою. Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадкове вживання може бути летальним для дитини.

 

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії  при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми, або під час монотерапії при лікуванні  рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

 

 

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом Темодал® при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід, як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і монотерапії  при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми; та часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивуючої гліоми.

Більшість передбачуваних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведені у таблиці 4 та таблиці 5. Частота лабораторних проявів III-IV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

У таблицях 4-5 побічні реакції класифіковані відповідно до класу систем органів та частоти прояву. Частота виникнення побічних реакцій визначається відповідно до наступної домовленості: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100).

Уперше виявлена мультиформна  гліобластома

У таблиці 4 наведені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Темодал®.

Таблиця 4.

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, отримував лікування Темодал® + радіотерапія.

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а  тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43 %) та блювання (36 %). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання становив 4 %.

У таблиці 5 наведені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою  або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії препаратом Темодал® під час клінічних та постмаркетингових досліджень.

 

 

Таблиця 5.

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів, з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

У дослідженнях при першому циклі лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.

Постмаркетинговий досвід

Антинеопластичні засоби, особливо алкілуючі сполуки, асоціюються з потенційним ризиком виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинного малігнізування, включаючи лейкемію. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку МДС та вторинної малігнізації, включаючи мієлоїдну лейкемію у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Темодал®. Дуже рідко виникала тривала панцитопенія, що може призвести до апластичної анемії. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу і синдрому Стівенса-Джонсона та про випадки пневмонітів, включаючи інтерстиціальні пневмоніти. Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, включаючи підвищення рівня ферментів, гіпербілірубінемію, холестаз та гепатит.

 

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність развивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Сповіщалося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м2) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним кінцем.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести у разі необхідності підтримуюче лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження у вагітних жінок не проводились. При проведені доклінічних досліджень на щурах і кроликах, які отримували дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо тератогенезу та(чи) токсичності відносно плода. Тому Темодал®, як правило, не призначають вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні бути попереджені про необхідність уникати вагітності під час прийому Темодалу® та протягом 6 місяців після закінчення терапії. Невідомо, чи проникає Темодал® у грудне молоко, тому Темодал®  не слід приймати жінкам, які годують груддю.

 

Діти.

Клінічний досвід застосування препарату Темодал® дітям до 3 років з мультиформною гліобластомою відсутній. Є обмежений досвід лікування дітей старше 3 років, хворих на гліому.

 

Особливості застосування.

Пацієнти, які отримують терапію Темодалом® у супроводі радіотерапії при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів, спрямованих проти розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii.

Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого режиму дозування. Однак слід ретельно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку данної пневмонії, незважаючи на режим терапії.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Темодалу®, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

·            пацієнтам з уперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії Темодалом® та наполегливо рекомендується під час монотерапії;

·            пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми: антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IVступінь) у попередніх циклах лікування.

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду порівняні з такими в осіб з нормальною функцією печінки та у пацієнтів, які мають слабке або помірне порушення функції печінки. Немає даних про призначення Темодалу® особам з тяжким порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлда) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду навряд чи можна припустити, що при наявності тяжкого порушення функції печінки або нирок буде потрібним зниження дози. Однак при призначенні Темодалу® таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (старше 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами більш молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Темодал® хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які приймають Темодал®, слід використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, які приймають темозоломід, не можна планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Лактоза. Оскільки Темодал® містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактози або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути порушена при прийомі Темодалу® у зв’язку з можливістю розвитку стомлюваності та сонливості.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату Темодал® з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темодалу. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування Темодалу® з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Темодал® (темозоломід) – це імідазотетразиновий алкілуючий засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки – монометилтриазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином зумовлена алкілюванням гуаніну в положенні О6 та додатковим алкілюванням у положенні N7. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика. Темозоломід швидко всмоктується після перорального прийому та виводиться з організму із сечею. Швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр та потрапляє у цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягались у середньому між 0,5 та 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 1,8 години. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв’язується з білками (10-20 %), у зв’язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які значною мірою зв’язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою 14С середній ступінь виведення ізотопу 14С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10 % дози міститься у незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду у плазмі крові не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату у плазмі пацієнтів, які мають слабке чи помірне порушення функції печінки, був аналогічний до такого у людей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, які мають кришечку та білого кольору непрозорий корпус. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого, світлого бежево-коричнюватого кольору. На капсулах чорними чорнилами нанесені надписи: на кришечці – Temodal; на корпусі – дві паралельні смужки, відповідно 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, або 250 mg та SPЛого. Колір кришечок капсул відповідає дозуванню: для 5 мг – зелений, для 20 мг – жовтий, для 100 мг – рожевий, для 140 мг – синій, для 180 мг – оранжевий, для 250 мг – білий.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Флакони.

Зберігати в оригінальному щільно закритому флаконі при температурі не вище 30 ºC.

Зберігати у недоступному для дітей місці. 

Саше.

Зберігати в в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

 

Упаковка.

Флакони.

Капсули по 5 мг: по 20 капсул у флаконі зі скла; по 1 флакону в картонній коробці.

Капсули по 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг: по 5 капсул у флаконі зі скла; по 1 флакону в картонній коробці.

Саше.

По 1 капсулі в саше; по 5 (1 х 5) або 20 ( 1х 20) саше в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Оріон Фарма, Фінляндія/ Orion Pharma,  Finland;

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія, власна філія Шерінг-Плау Корпорейшн, США/

Schering-Plough Labo N.V., Belgium, subsidiary of Schering-Plough Corporation, USA.

 

Місцезнаходження.

Тенгстромінкату 8, ФI -20360 Турку, Фінляндія /Tengstrominkatu 8, FI -20360, Turku, Finland;

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія, власна філія Шерінг-Плау Корпорейшн, США/