ФЕМОСТОН® КОНТІ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Абботт Біолоджікалз Б.В./Солвей Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/Нідерланди

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: G03FA14

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1 мг/5 мг № 28 (28х1), № 84 (28х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить естрадіолу 1 мг, дидрогестерону 5 мг

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкове покриття - Опадрі OY-8734 оранжевий (поліетиленгліколь 400, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е-172), заліза оксид червоний (Е-172), титану діоксид (Е-171)).

Фармакотерапевтична група: Препарати жіночих статевих гормонів та їх синтетичні аналоги

Показання: Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів у жінок у постменопаузальний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.
Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів у жінок у постменопаузальний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.
Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період при високому ризику переломів у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4837/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

ФЕМОСТОН® КОНТІ

(FEMOSTON® CONTI)

 

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить естрадіолу  1 мг, дидрогестерону 5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкове покриття – Опадрі OY-8734 оранжевий (поліетиленгліколь 400, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е-172), заліза оксид червоний (Е-172), титану діоксид (Е-171)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени і естрогени. Код АТС G03F A14.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів у жінок у постменопаузальний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.

Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період при високому ризику переломів у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу.

 

Протипоказання.

– Діагностований у минулому або підозрюваний рак молочних залоз;

– діагностовані у минулому або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини   (наприклад рак ендометрія);

– встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення;

– вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;

– нелікована гіперплазія ендометрія;

– наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих    артерій) або венозна тромбоемболія в минулому;

– активні або недавні тромбоемболічні захворювання артерій (наприклад стенокардія,    інфаркт міокарда);

–  відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну);

– гострі захворювання печінки, а також наявність захворювань печінки в минулому,   якщо показники функції печінки не нормалізувалися;

– відома гіперчутливість до активних речовин або до будь-якого з неактивних    компонентів препарату;

– порфірія.

 

Спосіб застосування та дози.

Для прийому внутрішньо.

Естроген та прогестаген потрібно приймати щодня без перерви. Слід приймати по одній таблетці щодня впродовж 28-денного циклу.

Фемостон® конті  слід приймати постійно без перерв між упаковками.

Для початку і продовження лікування постменопаузальних симптомів слід призначати мінімальні ефективні дози протягом мінімального періоду часу.

Тривале комбіноване лікування можна розпочинати з прийому Фемостону® або Фемостону®конті залежно від часу, що минув від початку менопаузи, та тяжкості  симптомів. Залежно від клінічної відповіді, дозування згодом можна коригувати відповідно до індивідуальних потреб.

Пацієнтам, які здійснюють перехід з іншого безперервного послідовного або циклічного лікування, слід завершити 28-денний цикл лікування, після чого вони можуть отримувати Фемостон® конті без перерви у лікуванні. Пацієнти, які переходять від отримання безперервної комбінованої терапії, можуть розпочати лікування Фемостоном® конті у будь-який час.

Якщо прийом дози Фемостону® конті пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Якщо час пропуску прийому дози більше ніж 12 годин, лікування слід продовжувати з прийому наступної таблетки, не приймаючи пропущену таблетку. У таких випадках ймовірність проривної кровотечі або кров’янистих виділень може бути підвищена.

Фемостон® конті можна приймати незалежно від прийому їжі.

 

Побічні реакції.

У ході клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді повідомлялося про побічні ефекти терапії Фемостоном® конті з такою частотою: часті ³1/100, <1/10; нечасті  ³1/1000, <1/100; рідкі ³1/10000, <1/1000; дуже рідкі <1/10000, в тому числі окремі повідомлення.

– Часті:

головний біль, мігрень, нудота, біль у животі, метеоризм, судоми в нижніх кінцівках,   біль/чутливість молочних залоз, метрорагія та кров’янисті виділення у постменопаузі, біль у ділянці таза,  астенія, зменшення або збільшення маси тіла;

–  нечасті:

вагінальний кандидоз, збільшення розмірів лейоміоми матки, депресія, зміни лібідо, нервовість, венозна тромбоемболія, захворювання жовчного міхура, алергічні шкірні реакції (включаючи висипання, кропив’янку, свербіж), біль у спині, ерозії шийки матки, цервікальні виділення, дисменорея, периферичні набряки;

– рідкі:

непереносимість контактних лінз, збільшення кривизни рогівки, порушення функції  печінки, що іноді можуть супроводжуватися астенією, нездужанням, жовтяницею і болем у животі, збільшення молочних залоз, передменструальний синдром;

– дуже рідкі:

гемолітична анемія, хорея, інфаркт міокарда, інсульт, блювання, хлоазма і меланоз   шкіри, які можуть залишатися після відміни препарату, поліморфна еритема,    вузликова еритема, судинна пурпура, ангіоневротичний набряк, погіршення перебігу   порфірії,  реакції гіперчутливості.

Ризик раку молочної залози

Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову терапію протягом більше 5 років.

Будь-яке підвищення ризику у жінок, які приймають терапію тільки естрогеном, є суттєво нижчим, ніж підвищення ризику у тих жінок, які приймають комбінації естрогену та прогестагену.

Рівень ризику залежить від тривалості лікування (дивись розділ Особливості застосування).

Нижче представлено результати найбільшого епідеміологічного дослідження (Million Women Study - MWS) та найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative (WHI).

 

Дослідження «Мільйон жінок» (WMS) – розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

1 Взяті від базових показників захворюваності в розвинутих країнах.

 

Дослідження WHI у США – додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

2 WHI-дослідження за участю жінок з відсутньою маткою, які не показали збільшення ризику розвитку раку молочної залози.

 

Ризик раку ендометрія

Жінки у періоді постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.

Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується застосування ЗГТ тільки з естрогеном, оскільки це підвищує ризик раку ендометрія (дивись розділ Особливості застосування). Залежно від тривалості прийому тільки естрогену та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія в ході епіеміологічних досліджень коливалось від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожної 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагену до терапії тільки естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У  ході дослідження «Мільйон жінок» застосування протягом п’яти років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8 – 1,2)).

Рак яєчників

Тривале застосування тільки естрогену та комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком раку яєчників. У дослідженні «Мільйон жінок» 5-річна ЗГТ зумовлювала 1 додатковий випадок на 2500 жінок, які приймали терапію.

Ризик венозної тромбоемболії

ЗГТ пов’язана з 1,3-3-разовим підвищенням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш ймовірним у перший рік застосування ЗГТ (дивись розділ Особливості застосування).  Нижче представлено результати досліджень WHI.

Дослідження WHI – додатковий ризик ВТЕ протягом 5 років застосування

3 Дослідження за участю жінок з відсутньою маткою

 

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ у віці понад 60 років (дивись розділ Особливості застосування).

Ризик ішемічного інсульту

Застосування тільки естрогену та естроген-прогестагенової терапії асоціюється з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту не зростає на тлі застосування ЗГТ.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (дивись розділ Особливості застосування).

Об’єднані дані досліджень WHI – додатковий ризик ішемічного інсульту4 протягом 5-річного застосування

4 Різниці між ішемічним та геморагічним інсультом не було.

 

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з естроген/прогестагеновою терапією:

–  новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія, рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);

–  розлади обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;

–  розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в молочних залозах, менорагія;

–  розлади з боку судин: артеріальна тромбоемболія, артеріальна гіпертензія, периферична хвороба судин, варикозне розширення вен;

–  розлади з боку гастроінтестинальної системи: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією), диспепсія;

–  відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози;

–  розлади з боку нервової системи: можлива деменція, загострення епілепсії.

–  розлади з боку імунної системи: системний червоний вовчак;

–  порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі, циститоподібний синдром.

 

Передозування.

Не було повідомлень про випадки передозування  Фемостону® конті.

Як естрадіол, так і дидрогестерон є речовинами з низькою токсичністю. Теоретично при передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, сонливість і запаморочення. Малоймовірно, що при передозуванні буде потрібно будь–яке специфічне симптоматичне лікування. Це також стосується випадків передозування у дітей.

 

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Фемостон® конті не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування Фемостоном® конті, прийом препарату слід негайно припинити.

На сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень відносно випадкового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагенів вказують на відсутність тератогенного або ембріотоксичного ефектів.   

Достатніх даних стосовно застосування естрадіолу/дидрогестерону вагітним немає.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Фемостон® конті не показаний для застосування у період годування груддю.

 

Діти.

У зв’язку з недостатністю даних щодо безпеки та ефективності застосування Фемостону® конті  дітям, препарат не рекомендується для даної категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Для лікування симптомів, пов'язаних з постменопаузою, ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності таких симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризиків і користі як мінімум щорічно, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики.

Докази щодо ризиків, пов’язаних з ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення переваг та ризиків у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/ подальше спостереження

Перед початком або поновленням замісної гормональної терапії необхідно з'ясувати повний особистий і сімейний анамнез. Фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів таза і молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу,  протипоказання та застереження до застосування даного препарату. Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частоту і обсяг яких визначають індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни у молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. «Рак молочної залози»). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

При наявності кожного із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому та/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії пацієнткам слід перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування Фемостоном® конті. До них належать:

§  лейоміома (міома матки) або ендометріоз;

§  тромбоемболічні захворювання або наявність факторів ризику тромбоемболій (див. нижче);

§  фактори ризику виникнення естрогензалежних пухлин, наприклад перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;

§  артеріальна гіпертензія;

§  захворювання печінки (наприклад аденома печінки);

§  цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;

§  жовчнокам'яна хвороба;

§  мігрень або (сильний) головний біль;

§  системний червоний вовчак;

§  гіперплазія ендометрія  в анамнезі (див. нижче);

§  епілепсія;

§  бронхіальна астма;

§  отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії

Терапію необхідно припинити у випадку виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

§  поява жовтяниці або порушення функції печінки;

§  значне підвищення артеріального тиску;

§  поява вперше головного болю на зразок мігрені;

§  вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок з інтактною маткою ризик виникнення гіперплазії ендометрія та карциноми підвищується при призначенні тільки естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічене зростання ризику раку ендометрія у жінок, які приймають тільки естрогени, порівняно з тими, хто не приймає їх, коливається від 2 до 12 разів залежно від тривалості лікування та дози естрогену. Після припинення лікування ризик може залишатись підвищеним принаймні протягом 10 років.

Додавання прогестагену циклічно протягом принаймні 12 днів 28-денного циклу або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, асоційованому з ЗГТ із застосуванням тільки естрогену.

Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають при лікуванні через деякий час або тривають після припинення терапії, необхідно з'ясувати їх причину, що може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень ендометрія.

Рак молочної залози

Загальні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову та, ймовірно, тільки естрогенову ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative study – WHI) та епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову терапію у якості ЗГТ, що стає очевидним приблизно після 3 років.

Терапія тільки естрогеном

Дослідження WHI не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. В обсерваційних дослідженнях переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену та прогестагену.

Підвищений ризик стає очевидним протягом кількох років застосування, але повертається до початкового рівня протягом декількох років (не більше 5) після припинення лікування.

ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Довготривале (не менше 5-10 років) застосування ЗГТ тільки препаратами естрогену було пов’язано з незначним підвищенням ризику раку яєчників. Деякі дослідження, в тому числі дослідження WHI, свідчать, що довгострокове застосування комбінованої ЗГТ може зумовлювати такий же або дещо нижчий ризик.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов'язана з 1,3-3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такої події більш імовірне протягом першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше.

Пацієнтки з відомими тромбофілічними станами мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана даній групі пацієнток.

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала імобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує.

Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичних заходів для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо тривала імобілізація необхідна після планової операції, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування не слід поновлювати, доки жінка не відновить свою рухливість повністю.

Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу в молодому віці можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).

ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні розлади виявлено у членів сім’ї та/або якщо розлади є тяжкими (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація розладів).

У жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити  користь  та ризики застосування ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Немає отриманих у ході рандомізованих контрольованих досліджень доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у більш старшому віці.

Тільки естроген

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають терапію із застосуванням тільки естрогену.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова та тільки естрогенова терапії асоціюються з підвищенням до 1,5 раза ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється із віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком.

Інші стани

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно уважно слідкувати за станом пацієнтів, які мають порушення функції серця або нирок.

Жінки з існуючою раніше гіпертригліцеридемією повинні перебувати під ретельним спостереженням під час проведення терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, тому що в таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися рідкісні випадки значного збільшення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), призводячи до збільшення концентрації циркулюючих загальних гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем пов'язаного з білком йоду, тироксину (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну зменшене, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну і тироксину не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці – кортикостероїдзв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормони, – можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногена/субстрату реніну, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).

Немає ніяких переконливих доказів поліпшення когнітивної функції. Були отримані деякі дані про підвищений ризик розвитку ймовірної деменції в жінок, які починають застосування тривалої комбінованої або тільки естрогенової ГЗТ у віці понад 65 років.

Пацієнткам з рідкісними спадковими захворюваннями – непереносимість галактози, недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози – не слід приймати даний препарат.

Фемостон® конті не належить до засобів контрацепції.

Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Фемостон® конті не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

Ефективність естрогенів та прогестагенів може порушуватися.

– Метаболізм естрогенів та прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин з відомою здатністю індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, особливо ферментів 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системи цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та протимікробні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

– Незважаючи на те, що ритонавір і нелвінавір відомі як потужні інгібітори CYP450, 3А4, А5, А7, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами вони, навпаки, активують зазначені ферменти.

– Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів завдяки впливу на CYP450, 3А4.

– Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може привести до ослаблення їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.

Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів:

естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, шляхом конкурентної інгібіції. Це в особливості слід мати на увазі стосовно лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як:

– такролімус та циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);

– фентаніл (CYP450 3A4);

– теофілін (CYP450 1A2).

Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може знадобитися ретельний моніторинг лікарського засобу протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент 17ß-естрадіол хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоми менопаузи.

Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівнянна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.

У зв'язку  з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії і раку ендометрія. Додання до терапії прогестагену значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія в жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч

Аменорея спостерігалась у 88 % жінок протягом 10-12-го місяців лікування. Нерегулярні кровотечі та/або кров’янисті виділення з’являлись у 15 % жінок протягом перших 3 місяців лікування та у 12 % – у 10-12-й місяці лікування.

Зменшення пов’язаних із клімаксом скарг досягалось протягом перших тижнів лікування.

Профілактика остеопорозу

Дефіцит естрогенів у менопаузі пов'язаний з підвищеним обміном кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект естрогенів діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як і у жінок, які не одержували зазначену терапію.

Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) і метааналізу досліджень свідчать про те, що поточна ЗГТ переважно у здорових жінок у вигляді монотерапії або в комбінації із прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців та інших видів переломів, що виникають унаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.

Після одного року лікування мінеральна щільність кісткової тканини в поперековому відділі хребта зростала приблизно на 4,0 % ± 3,4 % (середнє значення ± стандартне відхилення). У 90 % пацієнток мінеральна щільність кісткової тканини зростала або залишалась незміненою на тлі лікування.

Фемостон® конті також впливав на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) стегнової кістки. Збільшення показника МЩКТ після одного року лікування Фемостоном® конті становило 1,5 % ± 4,5 % (середнє значення ± стандартне відхилення В) для шийки стегна, 3,7 % ± 6,0 % (середнє значення ± стандартне відхилення) для вертлюга і 2,1 % ± 7,2 % (середнє значення ± стандартне відхилення) для трикутника Варда.

Частка жінок, у яких спостерігались збереження або приріст мінеральної щільності кісткової тканини в 3 ділянках стегнової кістки після лікування Фемостоном® конті, становила 71 %, 66 % та 81 % відповідно.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру часток: на відміну від перорально введеного кристалічного естрадіолу, що погано всмоктується, мікронізований естрадіол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту.

У таблиці нижче представлено середні фармакокінетичні показники разової дози естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу.

 

Естрадіол 1 мг

 

Розподіл

Естрогени виявляються в незв’язаному або слабко зв’язаному з альбумінами сироватки стані за допомогою неспецифічних зв’язків, або специфічно зв’язаному стані з високою афінністю до глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Відсоток зв’язування з ГЗСГ коливається від 9 до 37 % у жінок у пременопаузі та від 23 до 53% у жінок у постменопаузі, які приймають кон’юговані естрогени.

Метаболізм

Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими та кон’югованими метаболітами є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть грати роль в естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну циркуляцію.

Виведення

У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естрогени секретуються з грудним молоком.

Залежність від дози та часу

При щоденному пероральному прийомі Фемостонуâ конті концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається у проміжку від 8 до 11 дня прийому.

 

Дидрогестерон  

Всмоктування

Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з Tmax між 0,5 та 2,5 години. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з внутрішньовенною інфузією 7,8 мг) становить 28 %.

У таблиці нижче представлено середні фармакокінетичні показники разової дози дидрогестерону (Д) та дигідродидрогестерону (ДГД).

 

Дидрогестерон 5 мг

 

Розподіл

Після внутрішньовенного введення дидрогестерону рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більше ніж на 90 %.

Метаболізм

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД.  Рівень основного активного метаболіту 20 α-дигідродидрогестерону є значно вищим порівняно з вихідною речовиною. Відношення AUC та Cmax ДГД та дидрогестерону становлять порядку 40 та 25 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД коливається між 5-7 та 14-17 годинами відповідно.

Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки та відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного та андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення

Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом дидрогестерону в середньому 63 % дози виводиться з сечею. Загальний плазмовий кліренс становить      6,4 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД присутній в сечі переважно у вигляді кон’югату з глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози та часу

Фармакокінетика при одноразовому та багаторазовому застосуванні має лінійний характер у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 10 мг. Порівняння кінетики одноразової та багаторазових доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється в результаті повторного застосування. Рівноважний стан досягався після 3 днів лікування.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, оранжево-рожевого кольору таблетка з маркуванням «379» з одного боку і гладенька з іншого боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 28 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери в коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом

 

Виробник. Абботт Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.