Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Бен Веню Лабораториз Інк./Янссен Фармацевтика Н.В., США/Бельгія

Міжнародна непатентована назва: Bortezomib

АТ код: L01XX32

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенного введення по 1 мг у флаконах № 1 у блістерній упаковці

Діючі речовини: 1 флакон містить бортезомібу 1 мг

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), азот

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії (терапія першої лінії).
Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які отримували щонайменше одну лінію терапії (терапія другої лінії)

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4405/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕЛКЕЙДâ

(VELCADE®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить бортезомібу 1 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), азот.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X32.

 

Клінічні характеристики.

Показання.  Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії (терапія першої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які отримували щонайменше одну лінію терапії (терапія другої лінії).

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

-          Тяжка печінкова недостатність.

-          Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

 

Спосіб застосування та дози.

Монотерапія

Рекомендовані дози.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12 – 21-й день). Цикл лікування – 21 день. Між уведеннями наступних доз препарату Велкейд® має минути не менше 72 годин.

У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії Велкейдом®, але не більше 8 циклів. На даний час обмежені дані щодо повторного лікування цим препаратом.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення Велкейду®.

У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатій, лікування Велкейдом® необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити в дозі, що знижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Велкейду®, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У хворих із тяжкою нейропатією в анамнезі Велкейд® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.

Таблиця 1

Рекомендована зміна дози при розвитку спричиненого Велкейдом® невропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії.

 

Спосіб застосування.

Перед застосуванням вміст кожного флакона розчиняють в 1 мл фізіологічного розчину (0,9%) натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менше, ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний з рН розчину 4-7. Парентеральні лікарські засоби перевіряють візуально на відсутність частинок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні частинки або змінений колір, розчин не застосовують.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який потім промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Пацієнти літнього віку.

Дотепер немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів літнього віку (старше 65 років).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

На фармакокінетику препарату Велкейд® не впливає ниркова недостатність від слабкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекція дози не потрібна для цієї групи пацієнтів. Не відомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику Велкейду (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може знизити концентрацію Велкейду, препарат слід вводити після діалізу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Контрольованого досвіду застосування Велкейду® у пацієнтів з порушенням функції печінки немає. Тяжкі порушення функції печінки можуть впливати на процес виведення бортезомібу та підвищувати вірогідність взаємодії між ліками. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки має проводитись обережно, також варто розглянути можливість корекції дози. Тому застосування при тяжкому порушенні функції печінки протипоказано.

Комбінована терапія.

Рекомендовані дози.

Велкейд® (бортезоміб) уводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном протягом дев’яти           6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4 Велкейд® уводиться двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й день). У циклах 5-9 Велкейд® уводиться один раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й день). Мелфалан та преднізон слід застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2

Рекомендований дозовий режим для препарату Велкейд® при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном для пацієнтів з множинною мієломою, що не лікувалась раніше.

 

 

Vc = Велкейд®, m = мелфалан, p = преднізон.

 

Рекомендації щодо дозування для комбінованої терапії

Зміна доз та реініціація терапії при комбінованому застосуванні Велкейду® з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥70×109/літр та ANC (абсолютний вміст нейтрофілів) має бути ≥1,0×109/літр;
• негематологічна токсичність повертається до 1 ступеня або вихідного рівня.

 

Таблиця 3

Зміна дози під час наступних циклів

 

Побічні реакції.

Небажані побічні ефекти згруповані за системами та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже поширені (>1/10), поширені (≥1/100 до <1/10), непоширені (≥ /1000 до <1/100), рідко поширені (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії:

дуже поширені – Herpes zoster (включаючи розсіяні).

поширені – пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт, Herpes simplex;

непоширені – сепсис, бактеріємія, пневмококова пневмонія, бронхопневмонія, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, інфекції, пов’язані із застосуванням катетера, плевральна інфекція, інфекції, спричинені haemophilus, цитомегаловірусна інфекція, грип, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, кандидозна інфекція, грибкова інфекція, постгерпетична невралгія, оральний кандидоз, блефарит.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені:

непоширені – синдром лізису пухлини.

З боку кровотворення та лімфатичної системи:

дуже поширені - тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія;

поширені – лейкопенія, лімфопенія;

непоширені – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія.

З боку імунної системи:

непоширені – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість, можливі реакції, пов’язані з утворенням імунних комплексів, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативним гломерулонефритом.

З боку ендокринної системи:

непоширені – порушення секреції антидіуретичного гормона (АДГ).

Метаболічні порушення:

дуже поширені – зниження апетиту;

поширені – зневоднення, гіперглікемія, гіпокаліємія;

непоширені – гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіпокальціємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, гіперурикемія, недостатність вітаміну В12, підвищення апетиту, гіпомагніємія, гіпофосфатемія.

З боку психіки:

поширені – сплутаність свідомості, депресія, безсоння, стурбованість;

непоширені – збудження, делірій, галюцинації, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, анормальні сновидіння.

З боку нервової системи (див. розділ «Особливості застосування» та «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами»):

дуже поширені – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія (див. розділ «Особливості застосування»), парестезія, головний біль;

поширені – полінейропатія, гостра периферична нейропатія, запаморочення (виключаючи вертиго), порушення смаку, дизестезія, гіпоестезія, тремор;

непоширені – параплегія, внутрішньочерепна кровотеча, субарахноїдальна конвульсивна кровотеча, периферична моторна нейропатія, втрата свідомості, парези, розлади уваги, підвищена активність, авгезія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, когнітивні розлади, невпевнені рухи, постуральне запаморочення, ішіас, мотонейропатія, розлади мовлення, синдром “втомлених ніг”.

З боку органа зору:

поширені – зниження різкості зору, очний біль;

непоширені – очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

поширені – запаморочення (вертиго);

непоширені – глухота, тиніт, гіпокаузія, ослаблення слуху.

З боку серцевої системи:

непоширені – зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна стенокардія, розвиток або загострення застійної серцевої недостатності, серцева недостатність, вентрикулярна гіпокінезія, набряк легень та гострий набряк легень, зупинка синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердя, відчуття серцебиття;

рідко поширені – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

З боку судинної системи:

поширені – артеріальна гіпотензія, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, артеріальна гіпертензія;

непоширені – церебральні крововиливи, васкуліти, інсульт, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, ранові кровотечі, припливи крові;

невідомо – серцева тампонада, перикардит, зупинка серця та кардіопульмональний шок, вентрикулярна аритмія, повна атріовентрикулярна блокада, мерехтіння передсердь, тахікардія, синусова та вентрикулярна тахікардія.

З боку дихальної системи:

дуже поширені – задишка;

поширені – задишка під час навантажень, носові кровотечі, кашель, ринорея;

непоширені – зупинка дихання, гіпоксія, закупорка легень, плевральний випіт, астма, респіраторний алкалоз, тахіпное, хрипи, закладеність носа, хрипота, риніт, гіпервентиляція, ортопное, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»):

дуже поширені – нудота, блювання, діарея, запор;

поширені – біль у животі, стоматит, диспепсія, рідкі випорожнення, біль у верхній частині черева, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті;

непоширені – гострий панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотико-асоційований коліт, коліт, блювання з кров’ю, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, блювання, зміни моторики кишечнику, біль у селезінці, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотеча з ясен, біль у яснах, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехія слизової рота, гіперсекреція слини, обкладення язика, зміна кольору язика, непрохідність кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи (див. розділ «Особливості застосування»):

непоширені – гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та шкірних придатків:

дуже поширені – шкірні висипання;

поширені – набряклість навколо очей, кропив’янка, шкірний свербіж, свербіж, еритема, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема;

непоширені – васкулярні висипання, еритематозні висипання, реакції фоточутливості, контузія, генералізований свербіж, плямисті висипання, папульозні висипання, псоріаз, генералізовані висипання, набряклість повік, набряклість обличчя, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пекучі висипання, нічне потовиділення, пролежні, іхтіоз, вузли на шкірі.

З боку опорно-рухового апарату:

дуже поширені – міальгія;

поширені – м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, м’язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у попереку, периферичні набряки;

непоширені – м’язові спазми, відчуття тяжкості у м’язах, скутість м’язів, скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, посмикування м’язів, припухлість та біль у щелепі.

З боку ниркової та сечовидільної системи:

поширені – порушення функції нирок, дизурія;

непоширені – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, олігурія, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, затримка сечі, часте сечовипускання,труднощі при сечовипусканні, біль у попереку, енурез, необхідність частого сечовипускання.

З боку репродуктивної системи:

непоширені – біль у яєчках, порушення еректильної функції.

Загальні ускладнення та місце введення:

дуже поширені – слабкість, підвищення температури тіла;

поширені – астенія, підвищена втомлюваність, летаргія, озноб, нездужання, грипозний стан, периферичний набряк, біль у грудях, біль, набряк;

непоширені – падіння, кровотечі слизових оболонок, невралгія, постін’єкційний флебіт, екстравазаційні запалення, постін’єкційна еритема, відчуття холоду, відчуття тиску у грудях, дискомфорт у грудях, паховий біль, стиснення у грудях.

Зміни лабораторних показників:

поширені – зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові;

непоширені – підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня амілази крові, анормальні результати печінкової проби, зниження кількості червоних кров’яних тілець, зниження кількості білих кров’яних тілець, зниження рівня бікарбонатів крові, нерегулярний серцевий ритм, підвищення рівня С-реактивного білка, зниження рівня фосфатів крові, підвищення маси тіла.

Процедурні ускладнення:

непоширені – ускладнення, пов’язані з установкою катетерів, післяпроцедурний біль, післяпроцедурні кровотечі, опіки.

 

Постмаркетинговий досвід.

Клінічно важливі побічні реакції наведені нижче, якщо вони спостерігались у постмаркетинговий період при застосуванні препарату Велкейд® і спостерігались або не спостерігались у клінічних дослідженнях. Їх частота невідома.

Інфекції та інвазії:

невідомо – герпесний менінгоенцефаліт, септичний шок.

З боку імунної системи:

невідомо – ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи:

невідомо – енцефалопатія, автономна нейропатія.

З боку органа зору:

невідомо – очний герпес.

З боку серцевої системи:

невідомо – серцева тампонада, перикардит, зупинка серця та кардіопульмональний шок, вентрикулярна аритмія, повна атріовентрикулярна блокада, мерехтіння передсердь, тахікардія, синусова та вентрикулярна тахікардія.

З боку дихальної системи:

невідомо – пневмоніт, пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), гостре дифузне інфільтративне захворювання легень, легенева гіпертензія, дихальна недостатність, легеневий альвеолярний крововилив, гострий легеневий набряк, легеневий набряк, легенева емболія, периферична емболія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

невідомо – ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи:

невідомо – печінкова недостатність.

З боку шкіри та шкірних придатків:

невідомо – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

 

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більше ніж удвічі супроводжувалося гострим падінням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним кінцем.

Лікування. Специфічний антидот до препарату Велкейд® невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температури тіла. Терапія симптоматична та підтримуюча.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Пацієнти інформуються про необхідність використання ефективної контрацепції під час лікування і три місяці після терапії Велкейдом®. Якщо Велкейд® застосовується під час вагітності або при настанні вагітності, пацієнти мають бути поінформовані про можливу небезпеку для плода.

Не відомо, чи виділяється Велкейд® у людське молоко, але з метою запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування препаратом.

 

Діти.

Велкейд® не призначений для застосування дітям віком до 18 років внаслідок недостатності даних щодо безпечності та ефективності.

 

Особливі заходи безпеки.

Інструкція для застосування.

Велкейд® – це цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при застосуванні та приготуванні. Мають бути використані відповідні методи асептики. Рекомендується використовувати рукавички та інший захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою.

Процедура належної утилізації.

Лише для одноразового використання. Невикористаний продукт або залишок утилізують відповідно до локальних вимог.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

Шлунково-кишкові ускладнення.

Лікування Велкейдом® може спричинити шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Спостерігались випадки непрохідності кишечнику, тому за пацієнтами із запором необхідно спостерігати.

 

Гематологічні ускладнення.

Частіше за все при терапії Велкейдом® спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найчастіша гематологічна токсичність – минаюча тромбоцитопенія. При цьому найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день циклу. Середня виміряна кількість тромбоцитів була майже 40% вихідного рівня. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при вихідному рівні кількості тромбоцитів <75,000/мкл 90% з 21 пацієнтів мали кількість ≤25,000/мкл під час досліджень, включаючи 14% <10,000/мкл; порівняно з вихідним рівнем кількості тромбоцитів >75,000/мкл, тільки 14% із 309 пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤25×102/літр під час дослідження. Кількість тромбоцитів слід моніторувати перед кожною дозою Велкейду®. У разі зниження кількості тромбоцитів <25×109/літр терапію Велкейдом® необхідно зупинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити зменшеними дозами з ретельним співставленням відношення можливих переваг та ризиків лікування.

Під час терапії препаратом необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Периферична нейропатія.

Лікування Велкейдом® спричиняє периферичну нейропатію, яка є особливо відчутною. Однак були відмічені випадки гострої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на     5-му циклі лікування Велкейдом®.

Рекомендується ретельно моніторувати пацієнтів на симптоми нейропатії, такі як відчуття печіння, гіперестезія, гіпоестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість. При виявленні нових або посиленні існуючих симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення Велкейду®.

Крім периферичної нейропатії, може бути вплив вегетативної нейропатії на деякі небажані реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні ефекти обмежена.

Судоми.

У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Артеріальна гіпотензія.

Терапія Велкейдом® часто супроводжується поступальною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкої або середньої тяжкості та спостерігається під час всього лікування. Пацієнти, у яких розвивається ортостатична гіпотензія при застосуванні Велкейду®, не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням препаратом. Деякі пацієнти потребують лікування їхньої ортостатичної гіпотензії. Менша кількість пацієнтів з ортостатичною гіпотензією мали випадки знепритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була раптово пов’язана з болюсною інфузією Велкейду®. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана з бортезомібом, або бортезоміб може погіршувати основний стан, такий як діабетична або амілоїдна нейропатія. Терапію пацієнтів, які мають в анамнезі знепритомнення, діабетичну нейропатію, застосовують гіпотензивні препарати, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання, необхідно проводити з обережністю. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно поінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, відчуття запаморочення або знепритомнення.

Серцева недостатність.

При застосуванні бортезомібу описаний розвиток або посилення існуючої гострої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

Пацієнти з факторами ризику або пацієнти, які мають захворювання серця, повинні перебувати під спостереженням.

Дослідження ЕКГ.

Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень.

У пацієнтів, які приймали Велкейд®, спостерігалися поодинокі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, такі як пневмоніт, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків були фатальними. Рекомендується робити рентген для визначення потреби додаткових діагностичних заходів та слугувати вихідним рівнем для потенційних легеневих змін після терапії. У випадку виникнення нових або погіршення легеневих симптомів (наприклад, кашель, диспное) має бути виконана швидка діагностична оцінка та відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути переваги/ризики перед тривалим лікуванням Велкейдом®.

Специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на день) неперервною інфузією протягом 24 годин не рекомендується.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються розлади нирок. Такі пацієнти мають ретельно моніторуватись.

Порушення функції печінки.

Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки має проводитися з обережністю, також варто розглянути можливість корекції дози.

Реакції з боку печінки.

Відомі випадки проявів гострої печінкової недостатності у пацієнтів, яким одночасно з бортезомібом призначались ще декілька лікарських засобів, та у пацієнтів із тяжкими станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини.

Через те, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко знищувати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, в першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Такі пацієнти мають ретельно моніторуватись та мають бути вжиті необхідні заходи.

Амілоїдоз.

Під час терапії бортезомібом пацієнтів з амілоїдозом слід проявляти обережність, оскільки невідомий вплив пригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуються збільшенням вмісту білків.

Застереження щодо одночасного застосування ліків.

Пацієнти мають бути під пильним наглядом при комбінації бортезомібу із сильними CYP3A4-інгібіторами. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з CYP3A4- або CYP2С9-субстратами.

Має бути встановлена нормальна функція печінки та слід дотримуватись обережності пацієнтам, які застосовують оральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційні імунокомплексно-опосередковані реакції.

Потенційні імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як реакція сироваткової хвороби, поліартрит з висипаннями і проліферативним гломерулонефритом спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку тяжких реакцій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Велкейд® впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного вкладу CYP2D6 в метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодій оцінки впливу кетоконазолу, сильного CYP3A-інгібітора, показали середній приріст 35% AUC бортезамібу. Тому пацієнти мають перебувати під наглядом під час прийому бортезомібу у комбінації з сильними CYP3A-інгібіторами (кетоконазолом, ритонавіром).

Оцінка впливу омепразолу, сильного інгібітора CYP2C19, не показала значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Пацієнтів слід ретельно контролювати при застосуванні бортезомібу у комбінації з CYP2C19-інгібіторами (наприклад, флуоксетином).

За відсутності досліджень лікарської взаємодії, що вивчали вплив CYP3А4 індукторів на фармакокінетику бортезомібу, пацієнтів слід ретельно моніторувати при застосуванні бортезомібу у комбінації з сильними індукторами (наприклад, рифампіцином).

Оцінка впливу мелфалан-преднізон на Велкейд® показали 17% збільшення AUC бортезамібу.

У хворих на цукровий діабет, які застосовували перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, що приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Велкейдом® повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти. Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі усіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, спричиняє гальмування протеолізу і призводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів чутливіші до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини. Основним фактором, що пояснює здатність інгібітора протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB. У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р50-р65) зв'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній

формі у цитозолі. Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеосома відіграє важливу роль у його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р50 із неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб уповільнює ріст багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу в плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Розподіл. Середній об’єм розподілу бортезомібу знаходиться в межах від 1659 літрів до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 0,1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою в периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01 – 1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми, не була залежною від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався, в основному, ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Метаболізм бортезомібу ферментами CYP 2D6 і 2С9 незначний. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованих метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як 26S-інгібітори протеасоми.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози, порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та перебував у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі категорії хворих.

Печінкова недостатність. Дослідження серед пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не проводились. За відсутності даних Велкейд® протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження проводились серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за їхньою величиною кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: нормальний (CrCL≥60 мл/хв/1,73м2, n=12), середній (CrCL=40-59 мл/хв/1,73м2, n=10), помірний (CrCL=20-39 мл/хв/1,73м2, n=9) та тяжкий (CrCL<20 мл/хв/1,73м2, n=3). Група пацієнтів, що перебувала на діалізі, які отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводилася доза бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівняною серед усіх груп.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла ліофілізована маса або порошок.

 

Несумісність. Лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від дії світла, в недоступному для дітей місці.

Після розчинення препарат можна зберігати при температурі 25 °С у приміщенні з нормальним освітленням в оригінальному флаконі або в шприці протягом не більше 8 годин.

Упаковка.

Скляний флакон місткістю 5 мл з пробкою з бромбутилового каучуку та алюмінієвою кришкою в блістерній упаковці та картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Бен Веню Лабораториз Інк., США.  Ben Venue Laboratories Inc., USA.

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгія. Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium.

Місцезнаходження.

Носфілд Роуд, 300, Бедфорд, Огайо 44146, США. Northfield Road 300, Bedford, OH 44146, USA.